ЭКСТРАТИМИЧЕСКАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА T-ЛИМФОЦИТОВ — тема научной статьи по биологии из журнала; Онтогене

Вопрос 17. Т-клеточная система иммунитета: происхождение, дифференцировка Т-лимфоцитов в тимусе.

Т-система иммунитета включает тимус как центральный орган системы, различные субпопуляции Т-клеток , группу цитокинов , продуцируемых Т-клетками.

Основной вопрос, связанный с данной системой, касается изучения роли тимуса в формировании клоноспецифических Т-лимфоцитов, относящихся к разным субпопуляциям.

Путь дифференцировки тимоцитов от пре-Т-клеток костного мозга начинается в субкапсулярной зоне органа. Клетки, вступающие в процесс развития, не имеют основных маркеров дифференцировки: корецепторов CD4 и CD8 и Т-клеточного антигераспознающего рецептора (ТКР) . Такие тимоциты определяют как двойные негативы . Под влиянием эпителиальных клеток-кормилиц субкапсулярной зоны происходит накопление тимоцитов с умеренной экспрессией CD4 и CD8. Начинается синтез бета-цепи ТКР и последующая экспрессия этого полипептида на клеточной поверхности. Фенотип таких клеток — CD4+-CD8+-бетаТКР+-. Дальнейшее развитие тимоцитов происходит в коре. Здесь под влиянием эпителиальных клеток усиливается экспрессия корецепторов; ТКР представлен полностью сформированной молекулой, хотя его количество на клеточной поверхности умеренно. Основной фенотип клеток коры — CD4+CD8+альфа-бетаТКР+-. Тимоциты этой стадии развития получили название двойных позитивов .

В корковой зоне происходит одно из основных событий — положительная селекция клеток на способность узнавать собственные молекулы I или II классов МНС . В процессе селекции отбираются клоны, чьи рецепторы конформационно соответствуют молекулам I или II классов. При распознавании молекул I класса дифференцировка направляется в сторону формированияцитотоксических T-клеток ; при распознавании молекул II класса — в сторону T-хелперы . На клеточной поверхности экспрессируется только один из двух корецепторов: CD4 — на поверхности Т-хелперов и CD8 — на поверхности Т-киллеров . Дифференцировка на субпопуляции сопровождается еще одним крайне важным событием для функционирования системы — отрицательной селекцией. Из популяции тимоцитов через процесс апоптозаудаляются клетки, способные реагировать с аутоантигенами, комплексированными с собственными молекулами МНС. Незначительное количество прошедших жесткие условия положительного и отрицательного отбора клеток мигрируют на периферию.

Выжившие клетки относят к категории наивных Т-лимфоцитов , т.е. таких клеток, которые еще не вступали в процесс распознавания чужеродных антигенов. В их заселении периферических лифоидных органов и тканей принимают участие адгезивные молекулы клеточной поверхности, экспрессирующиеся как на Т-лимфоцитах, так и на эндотелии кровеносных сосудов, пронизывающих лимфоидные образования. В результате лиганд-рецепторных взаимодействий наивные Т-клетки проникают в паренхиму органа.

К Т-системе иммунитета относится также группа цитокинов , продуцируемых клетками этой системы. Их иммунорегуляторное действие начинает проявлятся в основном при антигенной или митогенной стимуляции и носит разнонаправленный характер в зависимости от иммунологической ситуации и типов клеток, принимающих участие в иммунном реагировании.

Весь путь доантигенного развития Т-системы иммунитета создает потенциал для возможной в будущем встречи организма с различным антигенночужеродным материалом.

19 вопрос. Все типы лейкоцитов происходят из самоподдерживающейся популяции единой костномозговой полипотентной стволовой кроветворной клетки. В-лимфоциты весь цикл дифференцировки до зрелых В-лимфоцитов проходят в костном мозге. Миграция по организму проходит с током крови.

Система В-лимфоцитов человека: – происхождение, дифференцировка В-лимфоцитов в костном мозге; миграция, круговорот и распределение В-лимфоцитов в организме.
Предшественники B-лимфоцитов обнаружены в островках гемопоэтической ткани эмбриональной печени на 8 -9-й неделе беременности у человека и на 14-й день у мыши. Затем образование B-клеток в печени постепенно прекращается и всю оставшуюся жизнь происходит только в костном мозге .
Весь путь развития В-лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки до плазмоцита включает несколько этапов, каждый из которых характеризуется своим клеточным типом. Всего вычленено 7 таких типов:
1) стволовая кроветворная (гемопоэтическая) клетка — общий предшественник для всехростков дифференцировки лимфомиелопоэза;
2) общий лимфоидный предшественник B-клеток и T-клеток для B- и T-клеточного пути развития — наиболее ранняя лимфоидная клетка, для которой еще не определилось одно из двух направлений развития;
3а) ранняя про-В-клетка — ближайший потомок предыдущего клеточного типа и предшественник последующих, продвинутых в дифференцировке клеточных типов (приставка «про» от англ. progenitor);
3б) поздняя про-В-клетка ;
4) пре-В-клетка — клеточный тип, окончательно вышедший на В-клеточный путь развития (приставка «пре» от англ. precursor);
5) незрелая В-клетка — завершающая костномозговое развитие клеточная форма, которая активно экспрессирует поверхностный иммуноглобулин и находится в стадии отбора на способность взаимодействовать с собственными антигенами;
6) зрелая В-клетка — клеточный тип периферии, способный взаимодействовать только с чужеродными антигенами;
7) плазматическая клетка (плазмоцит) — эффекторная, антителопродуцирующая клеточная форма, которая образуется из зрелой В-клетки после ее контакта с антигеном.

Анализ распределения в организме человека В-лимфоцитов показал, что в вилочковой железе доля этих клеток — 0.2 %, в грудном лимфатическом протоке — 15 %, в лимфатических узлах — 25 %, в периферической крови — 30%, в селезенке — 40%, в костном мозгу — 40 %, в пейеровых бляшках — 55 %.

Вопрос 20. Насыщенность иммуноглобулинов чаще всего определяют нефелометрически или турбидиметрически. Но для контроля продукции и секреции иммуноглобулинов В-клетками эти методы недостаточно чувствительны. Например, при определении культуры лимфоцитов с целью дифференциального диагноза первичных иммунодефицитов или оценки тяжести вторичных иммунодефицитов, связанных с низким уровнем антител.

Для диагностики высокую чувствительность имеет иммуноферментный метод, который является самым точным и быстрым методом определения анализа. При этом используется автоматические закрытые ферментные системы.

Среди 5 классов иммуноглобулинов (IgG , IgA , IgM , IgD и IgE) со средней скоростью синтеза 30 мг/кг веса тела самую высокую концентрацию имеет человеческий иммуноглобулин G (IgG). Время полужизни колеблется между 9 днями для IgG 3 до 21 дня для IgG 1,2 и 4. Благодаря тому что иммуноглобулин G имеет небольшую молекулярную массу, около 150 kD, он может свободно распространяться из сосудистого русла во внесосудистое пространство.

Молекулы иммунных комплексов (ИК), в зависимости от субкласса иммуноглобулина G, связывают комплемент с различной силой. ИК связываются Fc -фрагментом с рецепторами на макрофагах, гранулоцитах, лимфоцитах и мастоцитах, обладают свойствами агглютинации и преципитации и запускают реакции, приводящие к лизису и фагоцитозу.

Во время беременности фетоплацентарный барьер способен пропускать материнский иммуноглобулина G. Концентрация фетального IgG достигает 10% от взрослых значений к 20-й неделе беременности. Однако его насыщенность к 22-28 неделе стремительно увеличивается.

Уровень иммуноглобулина G у матери аналогичен его концентрации у новорожденных. После снижения уровня материнского IgG падает количество антител. Однако потом последовательно растет за счет синтеза, который происходит в организме ребенка. Высокий риск инфекции возникает именно в период, когда снижается концентрация материнских антител. К годовалому возрасту уровень иммуноглобулина G у ребенка достигает 7-8 г/л.

Пентамерную структуру имеет человеческий иммуноглобулин M (IgM), масса которого достигает 971 kD. Образуются лимфоцитами, которые соединяются со средней скоростью синтеза 6.7 мг/кг веса тела и временем полужизни 5 дней. Из-за высокой молекулярной массы их количество во внутрисосудистом пространстве достигает уровня 75-80%. Наиболее старым классом иммуноглобулинов являются филогенетические молекулы иммуноглобулин M. Он обладает свойствами полиреактивности и синтезируется как первичный ответ В-клеток на антигенный стимул. В онтогенезе мономер IgM появляется как первый В-клеточный рецептор (sIgM).

Молекулы иммуноглобулин M связывают комплемент эффективнее, чем иммуноглобулина G. При этом они обладают свойствами агглютинации и преципитации и значительно усиливают фагоцитоз. Только к 20-й неделе беременности фетальный иммуноглобулин M проявляется в организме. В том случае, если его концентрация в пуповинной крови превышает 0.2 г/л, то это говорит о внутриутробном инфицировании.

Насыщенность фетального IgM у новорожденных достигает уровня 105 от взрослого значения и начинает расти только на 2-м году жизни.

Иммуноглобулин А (IgA) находится в организме человека чаще всего в виде мономера (85-90%). Его молекулярная масса равна 160 kD.

В димерной или полимерной молекуле иммуноглобулина А дополнительно содержится J-цепь. Именно внутри сосудов содержится около 40% IgA. Плазматическими клетками ежедневно синтезируется около 60 мг/кг веса тела иммуноглобулина А. Время полужизни — 5.4 — 5.9 дней. IgA пресекает вирусные антигены и бактериальные токсины. В агрегированном виде может активировать комплемент через альтернативный путь.

IgA – основной иммуноглобулин в биологических секретах. Секреторный иммуноглобулин А находится почти исключительно в виде димера, содержащего секреторный компонент в виде гликопротеина с молекулярной массой 70 kD. Он выполняет защитную функцию на слизистых оболочках. При этом плацентарный барьер непроницаем для иммуноглобулина А, значит, он отсутствует в фетальной крови. Сывороточные концентрации IgA у детей доходит до взрослого уровня только к 12-летнему возрасту.

Читайте также:  Как вылечиться от пневмонии за три дня

Вопрос 21. Антитела — иммуноглобулины, продуцируемые В-лимфоцитами (плазматическими клетками). Мономеры иммуноглобулинов состоят из двух тяжелых (Н-цепи) и двух легких (L-цепи) полипептидных цепей, связанных дисульфидной связью. Эти цепи имеют константные (С) и вариабельные (V) участки. Папаин расщепляет молекулу иммуноглобулина на два одинаковых антигенсвязывающих фрагмента — Fab (Fragment anligen binding) и Fc (Fragmenl crislalhzable). По типу тяжелой цепи различают 5 классов иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.

Активный центр антител — антигенсвязывающий участок Fab-фрагмента иммуноглобулина, образованный гипервариабельными участками Н- и L-цепей, связывает эпитопы антигена. В активном центре имеются специфичные комплементарные участки к определенным антигенным эпитопам Fc-фрагмент может связывать комплемент, взаимодействует с мембранами клеток и участвует в переносе IgG через плаценту.

Домены антител — компактные структуры, скрепленные дисульфидной связью. Так, в IgG различают: V-домены легких (VL) и тяжелых (VH) цепей антитела, расположенные в N-концевои части Fab-фрагмента; С-домены константных участков легких цепей (СL) ; С-домены константных участков тяжелых цепей (СH1, СH2, СH3). Комплементсвязывающий участок находится в СH2-домене.

Последнее изменение этой страницы: 2017-02-10; Нарушение авторского права страницы

Дифференцировка Т-лимфоцитов.

В процессе дифференцировки Т-лимфоцитов выделяют два основных этапа (как Вы помните, такие же два этапа выделяют в процессе дифференцировки В-лимфоцитов):

1. Антигеннезависимая дифференцировка – происходит постоянно в тимусе.

2. Антигензависимая дифференцировка – происходит в периферических органах иммунной системы только при контакте Т-лимфоцита с антигеном.

АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Родоначальной клеткой Т-лимфоцитов, как и всех клеток крови, является полипотентная стволовая гемопоэтическая клетка. Её маркером является CD 34

Ранние предшественники Т-лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где происходитантигеннезависимая дифференцировка Т-клеток под влиянием

«клеток нянек», эпителиальных клеток тимуса, а так же гормонов тимуса (α- и β-тимозины, тимулин /сывороточный фактор тимуса/, тимопоэтин, тимический гуморальный фактор).

Самыми ранними маркерами тимоцитов являются CD7, CD2. В тимусе Т-лимфоциты дифференцируются в иммунокомпетентные клетки и приобретают важную способность к распознаванию антигена. На их наружной мембране появляется (экспрессируется) особый рецептор — Т- клеточный рецептор (ТКР, англ. — TcR, T-cell receptor) для антигена. Причем для каждого антигена (эпитопа) в организме предназначен отдельный лимфоцит или его клональные дочерние лимфоциты-потомки, которые имеют специфичный антигену TcR. Тимоциты одновременно с TcR в процессе дифференцировки приобретают CD3, который тесно связан с Т-клеточным рецептором. CD3 необходим для передачи сигнала от ТКР в цитоплазму.

На поверхности тимоцитов появляются также молекулы CD8 и CD4. Это двойные позитивные клетки, т.е. их фенотип (ТКР+, CD3+, CD4+, CD8+)и они являются молодыми тимоцитами.

По своему строению молекулы TcR (ТКР) напоминают иммуноглобулины (Fab-фрагмент) и состоят из альфа- и бета- цепей (TcR αβ их подавляющее большинство) или гамма- и дельта- цепей (TcR γδ). αβ- и γδ – формы TcR весьма сходны по структуре. Каждая цепь ТКР состоит из двух областей (доменов): наружный вариабельный (V) , второй – константный (С). Отдельные гены кодирующие всю вариабельную область (V) α и β цепей TcR отсутствуют. Фрагменты вариабельных доменов кодируются тремя группами генов обозначаемых V, D, J. В клеточном геноме гены, кодирующие V-, J- и D-сегменты вариабельной области, представлены в виде многочисленных вариантов. Именно различные сочетания V-, J- и D-сегментов V области, образующиеся в процессе генной перестройки, называемой реаранжировкой, обеспечивают разнообразие молекул ТКР. Таким образом, ограниченное число генов (около 400) может кодировать рецепторы для почти бесконечного числа антигенов (многих миллионов). Причем различные комбинации генов V, D, J –сегментов — это только один из способов достижения многообразия антигенных рецепторовТ-лимфоцитов.

Основная функция зрелых Т-лимфоцитов – распознавание чужеродных антигенных пептидов в комплексе с собственными антигенами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) на поверхности антигенпрезентирующих клеток или на поверхности любых клеток-мишеней организма. Для выполнения этой функции Т-лимфоциты должны быть способны распознавать собственные антигены ГКГС. В то же время, Т- клетки не должны распознавать аутоантигены самого организма, связанные с собственными антигенами ГКГС. В связи с этим в тимусе молодые тимоциты проходят селекцию («отбор»), TcR которых соответствует вышеуказанным условиям.

,Позитивная селекция. Т-лимфоциты, ТКР которых обладает способностью распознавать HLA (молекулы ГКГС) стромальных клеток тимуса, выживают, а если нет – то гибнут путем апоптоза. Позитивная селекция – поддержка избирательной выживаемости. Таким образом, выживают только лимфоциты способные распознавать собственные HLA! И эта способность в последующем является важной в функционировании Т- клеток.

Кроме этого в тимусе погибают путем апоптоза аутореактивные лимфоциты (лимфоциты имеющие ТКР к антигенным детерминантам собственных тканей). Важно, что при контакте с эпителиоидными клетками тимуса Т-лимфоциты, реагирующие на «своё», разрушаются путем запуска апоптоза (запрограммированной клеточной смерти при активации через CD95 – Fas рецептор). Это отрицательная селекция. В итоге, исчезают аутореактивные клоны клеток и возникает толерантность (неотвечаемость) к «своему». В тимусе около 95 – 97% лимфоцитов погибают в результате процесса селекции.

В последующем одна из молекул CD4 или CD8 утрачивается и клетки становятся зрелыми. Клетки сохранившие CD4 являются Т-хелперами (Тh) и их ТКР распознает HLAII класса, а сохранившие CD8 – цитотоксическими Т-лимфоцитами и их ТКР обладает способностью распознавать HLAI класса. Из тимусаони мигрируют в периферические лимфоидные органы, где заселяют преимущественно Т-зависимые зоны. В частности в лимфоузлах – паракортикальную. Зрелые лимфоциты рециркулируют.

Таким образом, АНТИГЕННЕЗАВИСИМАЯ дифференцировка Т-лимфоцитов включает в себя пролиферацию, приобретение специфических маркеров Т-лимфоцитами и образование дифференцированных, зрелых субпопуляций, способных осуществлять характерные для той или иной субпопуляции функции (индукция иммунного ответа, его регуляция, цитотоксичность). В процессе антигеннезависимой дифференцировки образуются лимфоциты, которые генетически детерминированы к взаимодействию с определенным антигеном и иммунному ответу на этот антиген.

АНТИГЕНЗАВИСИМАЯ ДИФФЕРЕНЦИРОВКА Т-ЛИМФОЦИТОВ

Антигензависмая дифференцировка происходит в периферических органах иммунной системы, если Т- лимфоцит провзаимодействовал с антигеном. Начинается она с момента распознавания антигена и заканчивается образованием клона лимфоцитов, способных оказывать специфическое действие как по отношению к антигену, так и к другим иммунокомпетентным клеткам, вступившим во взаимодействие с антигеном. Причем хелперы и цитотоксические лимфоциты распознают антиген по-разному. Так, ХЕЛПЕРЫ (CD4–клетки) распознают АНТИГЕН в комплексе с HLA II КЛАССА, КИЛЛЕРЫ (CD8-клетки) — в комплексе антиген с HLA 1 КЛАССА. Распознавание антигена Т-хелпером является центральным процессом, как в гуморальном иммунном ответе, так и в усилении клеточной формы иммунного ответа.

Специфическими МАРКЕРАМИ для ВСЕЙ ПОПУЛЯЦИИ Т-ЛИМФОЦИТОВ являются имеющиеся на наружной мембране этих клеток антигены CD 3. (Раньше использовался маркер CD 2 — рецептор для эритроцитов барана, что не совсем корректно. Параметры CD антигенов смотри вприложении.)

СУБПОПУЛЯЦИИ ЛИМФОЦИТОВ:

Тh лимфоциты. Примерно половина из числа циркулирующих Т-лимфоцитов несут на своей поверхности антиген CD4 . Эти Т-лимфоциты функционируют как ХЕЛПЕРЫ, то есть помощники (от англ. tohelp — помогать), «включающие» популяцию В-лимфоцитов в процесс выработки антител, а Т-эффекторы – в реализацию клеточного иммунитета. Т-хелперы опосредуют свою функцию гуморальными факторами — цитокинами, которые синтезируются этими лимфоцитами в ответ на антигенный стимул.

Недостаточность хелперной функции Т-лимфоцитов, наблюдаемая при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД, одной из важнейших мишеней ВИЧ являются Т-лимфоциты хелперы), приводит к

«неотвечаемости» организма на антигенную стимуляцию, что, в конечном итоге, способствует персистенции в организме человека микроорганизмов, развитию злокачественных новообразований и является причиной летального исхода.

Т-хелперы (Th) – стимулируют пролиферацию и дифференцировку как Т-, так и В-лимфоцитов, выделяя цитокины. В зависимости от того, какие цитокины они продуцируют (в зависимости от цитокинового профиля) среди них различают:

Th1 (Т-хелперы первого типа), выделяют ИЛ-2 и γ-интерферон, и в итоге обеспечивают реакции Т- клеточного иммунитета – стимулируют иммунный ответ против внутриклеточных бактерий, противовирусный, противоопухолевый, трансплантационный иммунитет.

Th2 (Т-хелперы второго типа), секретируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 и стимулируют синтез антител, способствуют развитию гуморального иммунного ответа против внеклеточных бактерий, их токсинов, а также образованиеIgE-антител.

Между Th1 и Th2 существует антагонизм: при повышении активности одних, угнетается функция других. В итоге преобладает Т-клеточный (Th1T киллеры) или В-клеточный (Th2  В-лимфоциты 

антитела) иммунитет, что во многом зависит от вида антигена. Таким образом, Т-

хелперы выполняют хелперно-регуляторную функцию во взаимодействии иммунокомпетентных клеток, направленную на развитие эффекторной фазы иммунного ответа. Именно от Th зависит будет преобладать гуморальный или клеточный иммунный

Читайте также:  Почему тошнит при беременности на поздних сроках

ответ.

Тk. Среди субпопуляций Т-лимфоцитов различают эффекторные клетки. В связи с тем, что эти эффекторные клетки способны специфически разрушать клетки-мишени, их называют ЦИТОТОКСИЧЕСКИМИ Т-ЛИМФОЦИТАМИ, или Т-КИЛЛЕРАМИ — убийцами (от англ. tokill — убивать).

Т-киллер —одна из основных эффекторных клеток клеточноопосредованного иммунитета, которая наряду с другими клетками способна осуществлять лизис клеток мишеней. Роль Т-киллеров очень велика в реализации трансплантационного иммунитета, развитии аутоиммунных заболеваний, в противоопухолевой защите. Тk- лимфоциты (CD8+ клетки) составляют около 20 – 25% от числа циркулирующих Т-лимфоцитов (абсолютное количество — 500 – 1200 в 1 мм3 (мкл)), они несут маркерный антиген CD8 . Макромолекула CD8 служит корецептором для антигенов главного комплекса гистосовместимости I класса (ГКГС-1).

Активированные антигеном цитотоксические клетки – Т- киллеры связываются с антигенами на поверхности клеток и, выделяя белок перфорин, разрушают их. При этом Т-киллер остается жизнеспособным и может разрушать следующую клетку. Действие перфорина подобно МАК системы комплемента. Белок перфорин, полимеризуясь в мембране клетки-мишени, образует поры – каналы, тем самым, вызывая её осмотический лизис. Кроме того, цитотоксический Т-лимфоцит через пору, образованную перфорином в клетке-мишени, вбрасывает гранзимы (ферменты – сериновые протеазы), которые запускают программу апоптоза. Установлено также, что своё цитотоксическое действие Т- лимфоциты могут реализовывать путем экспрессии FasL и с его помощью индуцировать Fas-опосредованный апоптоз мишени.

«Наивные» Т-лимфоциты – это те лимфоциты, которые не встретились с антигеном и они составляют часть общего пула рециркулирующих Т-клеток.

Т-клетки иммунологической памяти – это долгоживущие лимфоциты, потомки клеток, встречавшихся с антигенами и сохраняющие к ним рецепторы.

Т-ЛИМФОЦИТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ — после стимуляции антигеном способны сохранять информацию о нем до 10—15 лет и передавать ее другим клеткам. Эти клетки защищены от апоптоза. Благодаря наличию в организме Т-клеток памяти обеспечивается ускоренный иммунный ответ по вторичному типу при повторном попадании данного антигена в организм. Этим объясняется форсированная динамика вторичного иммунного ответа. Маркером Т- лимфоцитов памяти является мембранный антигенCD45RO.

Раньше ошибочно выделяли субпопуляцию Т-супрессоров, которые считались ответственными за подавление иммунного ответа. Однако в настоящее время показано, что самостоятельной субпопуляции Т- супрессоров нет. В угнетении, подавлении иммунного ответа решающее значение играет апоптоз простимулированных лимфоцитов, а также цитокин – трансформирующий фактор роста β.

Около 10 % лимфоцитов не имеют ни Т-, ни В-маркеров, они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам и ранее получили название НУЛЕВЫЕ ЛИМФОЦИТЫ . Эта разнородная популяция лимфоцитов в зависимости от их морфофункциональных особенностей подразделяется на:

l ЕСТЕСТВЕННЫЕ (natural) КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (сокращенно ЕКК=ЕК=NK-клетки) и

l КИЛЛЕРНЫЕ КЛЕТКИ (К-клетки).

Общей особенностью НК- и К-клеток является способность лизировать клетки-мишени без предварительной сенсибилизации, что необходимо Т-лимфоцитам-киллерам. Морфологически это лимфоциты большого размера с зернистой цитоплазмой. Дифференцируются из общей клетки предшественника лимфоцитов (LSC).

Естественные киллеры не зависят в своем развитии от вилочковой железы. Экспрессируют на своей поверхности рецепторы к интерферону-γ и интерлейкину-2 (ИЛ 2). Функционально они являются цитотоксическими клетками киллерами, но на NK нет антигенраспознающих рецепторов, которые обязательно присутствуют на Т-киллерах. Натуральных киллеров на клетку мишень наводят антитела IgG специфичные к мембранным антигенам клетки-мишени. Первоначально антитела связываются с антигеном на клетке, а затем с помощью Fc рецептора к IgG (FcγRIII) NK присоединяется к этому комплексу АТ — АГ-клетки-мишени. Функция НК-клеток в организме заключается в защите от развития опухолей, вирусов и др.

Основными их маркерами являютсяCD16 и CD56. (FcγRIII по CD- номенклатуре это CD16).

Разрушение клетки-мишени ЕК осуществляет с помощью перфорина. Содержание ЕК (CD16+ клеток) у здоровых людей – 8 – 22%.

К-клетки неоднородная группа клеток, несущая на своей поверхности рецепторы к Fc- фрагменту Ig G и способны к антителозависимой клеточной цитотоксичности. К ним относятся моноциты, нейтрофилы, макрофаги, эозинофилы, конечно НК и некоторые лимфоциты.

Антителозависимая клеточноопосредованная цитотоксичность (АЗКЦ) является своеобразным отражением связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной системы. Антитела выступают в роли«наводчиков» клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены.

Все лимфоциты (Т-, В-, НК- и К-клетки) обладают способностью к миграции и рециркуляции (см. методическую, что обеспечивает повсеместный контроль за размножением клеток собственного организма, а при проникновении чужеродного антигена —генерализированный иммунный ответ и сохранение иммунологической памяти обантигене.

Дата добавления: 2018-08-06 ; просмотров: 5031 ;

Школа выживания в тимусе или Как подготовить идеального киллера

6 Січня 2013 | Оксана Сулаева

Категорія: Біологія

Тимус. С чем можно сравнить этот центральный орган кроветворения и иммуногенеза? Разве что с Шаолинем – легендарным центром боевых искусств. Ведь именно здесь формируются Т-киллеры, способные распознавать и убивать клетки, несущие антигенные детерминанты.

Медики привыкли ассоциировать патологию тимуса с гипо-, аплазией или гиперплазией, на худой конец – с кистами и пр. На самом деле нарушение работы тимуса может быть невидимым макроскопически, но ой как ощутимым на уровне организма. Не верите? Извольте, как Вам такие проблемы: возрастное снижение количества Т-лимфоцитов и соответствующее нарушение иммунитета, онкологическая патология, аутоиммунные заболевания и пр.

Будем откровенны – иммунитет во многом зависит от этого небольшого органа, рано подвергающегося инволюции, и такого чувствительного к стрессам. Ведь тимус – это не просто орган кроветворения и иммуногенеза. Это место, где закладываются центральные механизмы толерантности к аутоантигенам (то есть к собственным белкам).

У тех, кто видел, как выглядит лимфоцит, может возникнуть вопрос: что сложного в образовании этой клетки, большую часть которой занимает темное (неактивное) ядро, окруженное узким ободком цитоплазмы? На самом деле за кажущейся простотой Т-клеток скрывается сложнейшая программа развития, жесточайший отбор (селекция), высокий риск гибели и уникальный арсенал молекул, обеспечивающих взаимодействие лимфоцитов не нелимфоидными клетками.

Ведь помимо Т-клеточного рецептора (TCR), обеспечивающего связь с антигеном, Т-лимфоциту нужны еще корецепоры для стыковки с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC) I и II классов – соответственно CD8 и CD4. Обязательным фактором в рецепторном комплексе активации Т-лимфоцитов является CD3. Добавьте к этому молекулы, необходимые для взаимодействия с эндотелием (в том числе для хоминга), матриксом соединительной ткани и взаимодействия с эпителиоцитами (для миграции) – и получите полный набор отмычек взломщика.

Рис. 1. Рецепторы нестимулированного Т-лимфоцита (в данном случае — Т-хелпера, что подсказывает нам наличие CD4).

Но главное для киллера, конечно, убивать чужое для того, чтобы сохранить своё в рамках так называемого поддержания иммунологического гомеостаза. Попытаемся разобраться, как это происходит.

Из анамнеза: или как нянчить киллера?

Как у любого человека есть корни, так и у любой клеточной линии есть свой прогенитор (клетка-предшественник). Источником формирования Т-лимфоцитов является мультипотентная гемопоэтическая клетка-предшественник (в отечественной литературе называемая КОЕ-Лф), которая с током крови попадает из красного костного мозга в тимус.

Естественно, у пытливых умов может возникнуть вопрос: а могут ли Т-лимфоциты образоваться из клеток-предшественниц в другом органе? Нет. Эта уникальная клеточная линия формируется только в тимусе под влиянием клеток микроокружения, которые называются эпителиоретикулоциты (а в версии арубежных авторов – тимические эпителальные клетки). Как выяснилось, эти клетки разнообразны как по морфологии, так и по молекулярной биологии, что связано с зональной гетерогеностью тимуса. сегодня выделяют как минимум 6 типов эпитеоретикулоцитов, среди которых всем известные «клетки-няньки». При этом мы с Вами понимаем, что нянька няньке рознь. Самыми добрыми из них являются эпителиальные клетки наружной части коркового вещества дольки тимуса.

Эти клетки экспрессируют уникальные сигнальные «инструкции» (к примеру, Delta-like Notch лиганды), которые активируют Т-клеточную судьбу через Notch сигнализацию. Notch сигнальная система включает два взаимосвязанных процесса – дифференцировку и коммитирование. На первом этапе происходит превращение клеток-предшественниц (Lin−CD44+c-kit+CD25−) в незрелые тимоциты (Lin−CD25+CD44−). При этом транскрипционный профиль прогениторов ограничивает возможность их превращения в B-лимфоциты, клетки миелоидного ряда, дендритные клетки и натуральные киллеры. Параллельно при активации сигналов Notch происходит включение программы дифференцировки T-клеток. Ключевым ее реализатором является ДНК-связывающий белок – T-cell factor 1 (Tcf-1), который подобно другим T-клеточным факторам (Tcf/Lef), опосредует активацию транскрипции при связи с β-катенином в ответ на сигналы Wnt или транскрипционную репрессию при связи с Groucho. При этом стоит отметить, что Tcf-1 необходимы как на ранних стадиях лимфопоэза в тимусе, так и для антиген-зависимой пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов в периферических органах (при реализации реакций клеточного иммунитета). Дефект экспрессии Tcf-1 ведет к снижению метаболизма ДНК, экспрессии c-kit и генов, вовлеченных в метаболизм ДНК, модификацией хроматина при усилении апотоза тимоцитов.

Читайте также:  Промывание носа при гайморите фурацилином

Все так сложно! Но, что поделать – это иммунитет, в нем всё не просто.

Нужно оговориться, что даже морфологически долька тимуса устроена совсем нетривиально! Морфологически в каждой дольке выделяют корковое и мозговое вещество.

Рис. 2. Тимус. Окраска гематоксилином и эозином. Видны дольки неправильной формы, образованные лимфоидной тканью. Обратите внимание, что в каждой дольке есть темное корковое вещество (на периферии), а центре расположно светлое мозговое вещество. При дифференцировке лимфоциты перемещаются от периферии к центру (в сторону МВ). Внимание вопрос: почему мозговое вещество светлое?

Функционально же все гораздо сложнее. И на основании процессов, происходящих в дольке и молекулярных маркеров созревания тимоцитов, да и эпителоретикулярных клетко в дольке тимуса отечественные гистологи выделяют 4 зоны:

  1. Наружное корковое вещество – тонкий слой толщиной в 3-4 клетки. Здесь расположены прогениторы и происходит антиген-независимая пролиферация клеток – лимфобластов;
  2. Глубокая кора – формирует большую часть коркового вещества – здесь происходит дифференцировка тимоцитов, что сопровождается появлением на их поверхности рецепторов к антигенам и маркеров – CD4, CD8;
  3. Мозговое вещество – зона, куда поступают зрелые лимфоциты, отсюда они попадают в кровь и заселяют Т-зоны периферических органов иммуногенеза;
  4. Периваскулярная зона – зона вокруг внутридольковых сосудов. В корковом веществе – содержит структуры гемато-тимусного барьера. В мозговом веществе расположены посткапиллярные венулы, через которые происходит выход лимфоцитов в кровь, а также рециркуляция лимфоцито

Зарубежные авторы отдельно рассматривают и кортикомедуллярную границу. И делают они это совсем неслучайно – это рубеж как для обучающихся тимоцитов, так и для из наставников – тимических эпителиальных клеток.

Рис. 3. Зоны дольки тимуса.

Зональная гетерогенность определяется не только пространственными характеристиками, но и процессами происходящими в разных регионах дольки тимуса. А процесс во многом – от их исполнителей – тимических эпителиальных клетко (ТЕС) и лимфоцитов, вовлеченных в программу дифференцировки.

Да и сами тимические эпителиальные клетки – ох какие непростые барышни! И все такие разные! Причем если у людей принято, что “человек определяет место”, то у эпителиоретикулоцитов – все наоборот. Судите сами – по их классификации:

Выделяют следующие типы эпителиоретикулоцитов:

  • I тип – расположены на границе с перегородками и капсулой, окружают сосуды коркового вещества, формируют барьер;
  • II тип находятся внутри коркового вещества и окружают тимоциты. Эти клетки имеют отростчатую форму и карманы, в которых расположены лимфоциты. Регулируют деление и дифференцировку лимфоцитов, поэтому их также называют «клетки-няньки»;
  • III тип образуют функциональный барьер между корковым и мозговым веществом. Презентируют тимоцитам антигены собственного организма;
  • IV тип находятся в мозговом веществе. Вместе с III типом образуют барьер между корковым и мозговым веществом и участвуют в селекции;
  • V тип формируют каркас мозгового вещества;
  • VI тип – секреторно активные клетки, образующие эпителиальные слоистые тельца – тельца Гассаля. Секретируют тимозин и тимопоэтин.

Русская рулетка – тимусный вариант

Что ж программа Т-клеточной дифференцировки запущена, пора ставить производство киллеров на поток?! Но не тут-то было: хороший киллер – штучный товар! И право на убийство стоит дорого! В 95-98% случаев претендент в киллеры расплачивается за неудачу собственной жизнью. Цена определяется механизмами образования Т-клеточных рецепторов, чем-то напоминающими русскую рулетку. На всякий случай напомню, что один лимфоцит (своим TCR) может распознавать только одну разновидность антигенов. Поэтому, чем шире будет репертуар TCRs (а значит и разнообразие лимфоцитов), тем более широкой окажется панель иммунологической защиты организма. С одной стороны – широкое поле для фантазии художников. А с друго в самом процессе образования Т-клеточных рецепторов есть как минимум два парадокса:

  1. Оказывается, что для создания рецептора к антигену, то есть чужому, достаточно хорошенько порыться в собственном геноме (о механизмах сборки и формировании репертуара TCRs Вам лучше всего расскажут эпигенетики)
  2. КПД процесса образования Т-лимфоцитов составляет 2-5%! То есть только единичные лимфоциты, проходящие процесс антиген-независимой дифференцировки являются качественными, все остальные – брак! и должны подвергнуться «зачистке» с запуском программ принудительного самоуничтожения (апоптоза)!

Почему? Да они создают рецепторы к собственным антигенам! И если такие лимфоциты попадут в системный кровоток – они с маниакальной методичностью будут уничтожать собственные структуры!

И вот тут стоит отдать должное “порядочности” наших лимфоцитов: в отличие от многих выпускников отечественных медицинских вузов, у Т-лимфоцитов существует неписаный кодекс чести – как бусидо японских самураев. Если лимфоцит некомпетентен и не умеет отличать свое от чужого – он погибает, выполняя древний обряд харакири (в смысле, апоптоза).

Отсюда вывод – с геномом (и его реаранжировкой) шутить опасно! И уж если вы решили сыграть с ним в рулетку – будьте готовы к …. или включите хотя бы такие же механизмы контроля, которые работают в тимусе.

Последние предполагают негативную и позитивную селекцию Т-лимфоцитов. Вот здесь-то и зарыт ключ толерантности к собственным белкам-антигенам. Занимаются этой селекцией эпителоретикулоциты глубокой коры и мозгового вещества дольки тимуса, а также профессиональные АПК (дендритные клетки). Но и здесь есть свои загадки и тайны, неразрешимые на первый взгляд. Первая загадка заключается в том, что фактор толерантности к аутоантигенам связан с формированием CD4+ (маркера хелперов) и Вы вправе возмутиться: «ведь убивают-то киллеры (CD8+)». Вторая тайна еще более грустная: клетки, которые нянчили и выхаживали Т-лимфоциты в ходе их дифференцировки берут на себя роль провокаторов, представляя доверчивым «ученикам» ….. собственные антигены, чтобы потом безжалостно обречь их на харакири!

На самом деле все просто: в процессе дифференцировки, помимо TCRs и CD3, Т-лимфоцитов экспрессируют на своей поверхности одновременно CD4CD8, что позволяет им свободно стыковаться как с МНС I, так и с МНС II класса. И только после негативной селекции включается механизм сортировки на CD4+ и CD8+ субпопуляции. И с эпителиоретикулоцитами все просто – контроль качества без излишней эмпатии, ведь «мы в ответе за тех, кого мы приручили или не научили».

Рис. 4. Механизмы негативной селекции Т-лимфоцитов.

Медуллярные тимические эпителиальные клетки (mTEC) представляют лимфоцитам тканеспецифические антигены (TSA). И если те их распознают (демонcтрируя наличие TCR), то милые добрые нянюшки сообщают об этом экзекуторам – дендритным клеткам, которые при пересмотре дела выносят приговор “казнить нельзя помиловать”. Запятую при этом ставят по-разному, поэтому не перевелись еще аутоиммуные заболевания в роду человеческом (а что поделать, никто не застрахован от ошибок). В спровоцированном Т-лимфоците через CD95 аквтивируется запуск программы апоптоза, поэтому в мозговом веществе мы видим только элиту Т-лимфоцитарной линии – выпускников, прошедших самый жесткий отбор, умеющих узнавать и убивать антиген, но безопасных для хозяина (по сути – самураи).

Теперь мы с Вами понимаем, какая ответственность лежит на эпителоретикулоцитах тимуса. Именно от них зависит качество нашего иммунитета (и как не провести аналогию с преподавателями медицинских университетов, от качества работы которых зависит количество потенциальных убийц в практической медицине)! А отчего зависит профессиональная зрелость самих эпителоретикулоцитов? Как выяснилось, созревание медуллярных эпителиоретикулов, экспрессирующих аутоиммунный регулятор (Aire) и широкий спектр тканеспецифических антигенов (TSA), зависит от активации of NF-κB через RANK и его лиганд (RANKL – кстати, на поверхности Т-клеток). Цитоплазматический регион RANK содержит связывающие сайты для факторов, ассоциированных с рецепторами к фактору некроза опухолей (TRAF) – TRAF2, 3, 5. Последние активируют NF-κB и MAPK-каскад, что приводит к транскрипционной активации генов, необходимых для пролиферации, выживания и дифференцировки.

Ну и напоследок, как обойтись без контрольного выстрела на добивание мозга после нового года вопросом: а киллера-то как получить из CD4+CD8+ предшественника?! Оказывается дифференцировка двойного позитивного лимфоцита CD4+CD8+ в специалиста CD8+ регулируется TCR и сигналами с рецепторов к цитокинам. Среди последних ведущую роль играет ИЛ-7, задействованный в механизмы позитивной селекции, и опять с участием β-катенина. Именно его экспрессия усиливает сигнал с рецептора к ИЛ-7 во время позитивной селекции, что промотирует развитие CD8 лимфоцитов.

PS: А в тимусе-то даже после инволюции происходит рециркуляция лимфоцитов. Знаете зачем?

Ссылка на основную публикацию
Экскавация диска зрительного нерва при глаукоме
Глаукома Термин «глаукома» используется для обозначения группы заболеваний, для которых характерны поражение (нейропатия) зрительного нерва и изменение (выпадение) полей зрения,...
Шов после кесарева чем обрабатывать, когда снимают
Шов после кесарева: восстановление, правила ухода и методы устранения рубца Вполне осязаемое напоминание о кесаревом сечении остается с мамой еще...
Шок Степени шока — Справочник фельдшера
Гиповолемический шок. Геморрагический шок Терминология Можно встретить также термин «олигемия» (досл. малокровие), однако он является устаревшим: в Международной классификации болезней...
Эксперимент — (#01) Голодание 10 дней на воде
Голодание на воде с медом отзывы Войти Авторизуясь в LiveJournal с помощью стороннего сервиса вы принимаете условия Пользовательского соглашения LiveJournal...
Adblock detector